三、凝血过程

三、凝血过程

血液凝固的理论经典之一,即认为凝血过程是一系列凝血因子相继酶解激活的级联反应,生成凝血酶,最终形成纤维蛋白凝块。凝血过程大体可分为3个阶段。第一阶段为凝血活酶生成阶段,此阶段一般可被分为内源性凝血和外源性凝血两个途径;第二个阶段为凝血酶生成阶段,此阶段为内源性凝血和外源性凝血两条途径的共同凝血途径,是由Ⅹa因子、Ⅴ因子和Ca2+形成凝血酶原酶(也称凝血酶原复合物),使凝血酶原转化为凝血酶。第三阶段为纤维蛋白生成阶段,此阶段是纤维蛋白原在凝血酶的作用下生成纤维蛋白。

(一)凝血活酶生成阶段

1.内源性凝血系统 内源性凝血途径是指参与凝血过程的凝血因子均来自于血液。首先是接触时相激活,即Ⅻ因子与Ⅺ因子的激活。参与接触时相的凝血因子有4个,他们是Ⅻ因子、激肽释放酶原、高分子量激肽原和Ⅺ因子;其中Ⅻ因子和高分子量激肽原能直接与异物表面结合。当血液与带负电荷的异物接触时,首先是Ⅻ因子结合到异物表面上,在此处,Ⅻ因子自身激活而转为Ⅻ因子;Ⅻ因子生成后即裂解高分子量激肽原分子中的赖氨酸-精氨酸-丝氨酸键而使其转变为不含缓激肽的双链分子;裂解后的高分子量激肽原很快与表面结合,把激肽释放酶原和Ⅺ因子带到异物表面;在异物表面上,Ⅻa因子裂解激肽释放酶原和Ⅺ因子,使两者分别转变为具有酶解活性的激肽释放酶和Ⅺa因子,形成接触激活的正反馈效应;激肽释放酶还能裂解高分子量激肽原,作为活性辅因子,能大大加速激肽释放酶对Ⅻ因子、Ⅻa因子对激肽释放酶和Ⅺ因子的激活。经过接触时相激活,Ⅻ因子、Ⅻa因子被相继激活,从而启动内源性凝血途径,同时也激活纤维溶解系统等。Ⅻa因子和激肽释放酶生成后激活纤维溶解酶原使之转变为纤维溶解酶,从而增强体内纤维溶解活力;裂解后的高分子量激肽原是一种抗粘附蛋白,能抑制血小板、中性粒细胞、单核细胞和血管内皮细胞与纤维蛋白原的结合;高分子量激肽酶原还能直接阻止凝血酶诱导血小板活化,由此使得接触时相激活,尚有抗血栓形成作用。高分子量激肽酶原被激肽释放酶、Ⅻa因子裂解后释放出缓激肽、Ⅻa因子和激肽释放酶均能刺激中性粒细胞活化,从而介入机体的炎症反应;Ⅻa因子、激肽释放酶还可通过纤维溶解酶激活补体系统。Ⅺ因子由接触时相激活转变为有酶活性的Ⅺa因子,然后作用于Ⅸ因子活化成为Ⅸa因子。

在内源性凝血途径中,Ⅸ因子被激活变为Ⅸa因子,Ⅸa因子的作用是激活Ⅹ因子,使其转变为具有较强酶解活性的Ⅹa因子,但单独的Ⅸa因子激活Ⅹ因子的效力相当低,它要与Ⅷa因子结合成1∶1复合物后才能有效地激活Ⅹa因子。

2.外源性凝血途径 是指参与凝血的凝血因子并不都存在于血液中,还有来自血液外的组织因子(Ⅲ)。正常人体内组织因子并不与血液接触,当血管损伤等因素刺激时,组织得以和血液接触。现已证明组织因子有Ⅶ因子和Ⅶa因子的受体,当其与血液接触时即会在Ca2+参与下与血液中的Ⅶ因子结合形成1∶1复合物,一般认为单独的Ⅶ因子或组织因子均无促凝血的活性,但Ⅶ因子一旦与组织因子结合,就会很快被活化的Ⅹ因子激活为具有酶解活性的Ⅶa因子,从而形成组织因子-Ⅶa因子复合物,组织因子-Ⅶa因子复合物生成后能迅速激活Ⅹ因子,因此将启动外源性凝血途径。

由于组织与血液接触,Ⅸa因子-Ⅶa因子复合物的形成,使外源性凝血系统与内源性凝血系统联系起来,此凝血途径称为凝血旁路途径。

在内源性凝血途径和外源性凝血途径中,Ⅹ因子分别被Ⅸa因子-Ⅷa因子复合物和组织因子-Ⅷa因子复合物激活为Ⅹa因子,而Ⅹa因子生成以后的凝血过程是两条凝血途径所共同拥有的通路,因此称为凝血的共同途径。共同途径主要包括凝血酶的生成和纤维蛋白形成两个阶段。

(二)凝血酶生成阶段

在Ⅹ因子被激活后,所产生的Ⅹa因子即在Ca2+存在情况下于磷脂膜表面与Va因子结合形成1∶1复合物,此复合物称为凝血酶原复合物,其作用是激活凝血酶原使之转变为凝血酶。凝血酶生成后,主要作用是催化纤维蛋白原向纤维蛋白单体转变。除此之外,它还可以通过多条途径加速和巩固凝血过程,主要包括:①激活Ⅴ、Ⅷ因子使两者分别转变为Va、Ⅷa因子;②激活Ⅶ因子使其转变为Ⅶa因子;③激活Ⅷ因子,促进纤维蛋白的交联;④激活Ⅺ因子;⑤引起血小板活化,从而成为因子Ⅹ酶和凝血酶原酶复合物的形成提供有效的膜表面等。

(三)纤维蛋白形成

纤维蛋白原被凝血酶酶解为纤维蛋白单体,并交联形成稳定的纤维蛋白凝块,这一过程可分为3个阶段,纤维蛋白单体的生成,纤维蛋白单体的聚合,纤维蛋白的交联。纤维蛋白原含有三对多肽链,其中纤维蛋白肽A(FPA)和B(FPB)带较多负电荷,凝血酶将带负电荷多的纤维蛋白肽A和肽B水解后除去,转变成纤维蛋白单体。从纤维蛋白分子中释放出的FPA和FPB可以反映凝血酶的活化程度,因此FPA和FPB的浓度测定也可用于临床高凝状态的预测。纤维蛋白单体生成后,即以非共价键结合,形成能溶于尿素或氯醋酸中的纤维蛋白多聚体,又称为可溶性纤维蛋白。纤维蛋白生成后,可促使凝血酶对因子Ⅷ的激活,在Ⅷa与钙离子的参与下,相邻的纤维蛋白发生快速共价交联,形成不溶的稳定的纤维蛋白凝块。纤维蛋白与凝血酶有高亲和力,因此纤维蛋白生成后即能吸附凝血酶,这样不仅有助于局部血凝块的形成,而且可以避免凝血酶向循环中扩散。