由于MODS发病机制极为复杂，一直以来都未能对其完全阐明，但20世纪90年代以来，随着细胞生物学和分子生物学技术的发展和进步，人们对MODS的认识从整体和器官水平转向细胞、分子乃至基因水平，从炎症反应、组织修复、细胞凋亡、基因调控以及信号转导等方面对MODS发病机制的认识日益深入，取得了令人瞩目的进展。
1.炎症失控假说 MODS是由于机体受到创伤和感染刺激而产生的炎症反应过于强烈以至失控，从而损伤自身的结果。目前研究认为，SIRS是导致MODS发生的重要机制之一，SIRS是因炎性细胞广泛被激活，并大量释放引起的失控性炎症反应，血浆中出现肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF－α）、白细胞介素－1（inter leukins－1，IL－1）、IL－6、IL－8等多种促炎因子和其他炎症介质，抗炎细胞因子（IL－1ra、IL－4、IL－10、IL－11、IL－13、sTNFR）等亦显著增加，白细胞和内皮细胞大量表达粘附分子，若炎症反应失控，则出现细胞因子级联效应，引起组织细胞损伤，从而可能导致MODS的发生。现认为：由SIRS到MODS是一个循序渐进的过程，SIRS是MODS的共同通路。
（1）NF－κB：近来研究发现核因子－kappa B（nuclear factor－kappa B，NF－κB）是参与许多炎性介质调控的重要基因转录因子。NF－κB作为近年来发现的具有基因转录调节作用的蛋白质因子，是急性炎症反应的中枢环节，在调节免疫应答、炎症反应及细胞增殖、分化及凋亡等方面起关键作用。NF－κB可高效诱导多种细胞因子，如TNFα、IL－1、IL－2、IL－6、IL－8、粒细胞、巨噬细胞集落刺激因子、黏附分子（如ICAM－1、VCAM－1、ECAM－1）、iNOS、趋化因子和急性期反应蛋白的基因表达，同时，对参与炎症反应放大与延续（即级联瀑布效应）的多种酶的基因表达具有重要的调控作用。NF－κB是一种与基因上游启动子区域结合而启动基因转录的协调蛋白家族，非活性的NF－κB与抑制蛋白IκBα相连，当细胞受刺激时，通过一系列不同的调节酶，使IkBα磷酸化、降解，NF－κB进入细胞核内，激活和免疫有关的基因，参与了许多炎性因子的调控。NF－κB不仅在炎性因子的转录中起重要作用，而且还参与炎性免疫细胞凋亡（ap－optosis）的调节，炎性免疫细胞凋亡在SIRS发生中起重要作用。研究如何抑制NF－κB的激活，减少促炎基因表达，从而减轻组织损伤和炎症反应以改善SIRS病人的预后具有重要意义。但是，目前NF－κB在炎症反应中起保护作用还是破坏作用尚有争议。
（2）P38MAPK：MAPK信号转导通路存在于大多数细胞内，是介导细胞反应的重要信号系统，参与了细胞生长、发育、分化及凋亡等。P38信号转导通路是MAPK家族的重要组成成员，在炎症反应方面起着重要作用。有研究证实，LPS刺激中性粒细胞能引起P38MAPK磷酸化，从而增强TNF－αmRNA及蛋白质表达。P38MAPK在被磷酸化激活后，细胞产生的一种反应就是释放大量致炎因子，如：TNF－α、IL－1、IL－8。有证据显示，人类中性粒细胞合成TNF－α时，在转录水平甚至翻译水平都要受P38MAPK的调节。
（3）白三烯B4（LTB4）：LTB4是花生四烯酸经5－脂氧合酶（5－LO）途径代谢的一系列产物之一，主要由中性粒细胞和巨噬细胞产生，是一种炎症因子。研究发现，LTB4是目前已知最强的中性粒细胞和嗜酸性粒细胞趋化因子和活化因子之一。但有实验表明MODS病人MODS评分与外周血LTB4成明显负相关；死亡病人的MODS评分明显高于存活病人，外周血LTB4含量也明显低于存活病人。实验提示晚期MODS病人中，促炎因子LTB4可能因消耗过多而减少，且病情越重，外周血LTB4含量越低，与一般炎症反应有所不同。
2.缺血－再灌注损伤假说 各种休克和复苏引起生命器官的微循环缺血和再灌注损伤是MODS发生的基本环节。当心肺复苏，休克控制，血流动力学改变，发生再灌注。氧自由基大量释放引起血管内皮细胞肿胀，管腔狭窄或闭塞，使再灌注转为少灌注或无灌注，造成组织利用氧能力降低，继而发生变性坏死。称为“再灌注”综合征。
（1）组织氧代谢障碍：研究表明，SIRS和MODS病人有微循环和细胞线粒体功能损害，存在着氧摄取和氧利用障碍，特别是危重病人常出现“释放依赖性氧消耗”，由此导致无氧代谢，发生组织细胞乳酸中毒。近年的研究从血流分布异常、动、静脉短路的开放、线粒体功能不全等方面证实了这种可能性。此外，多种血管活性物质，如花生四烯酸代谢产物TXA2、LT、PAF、内皮素等的释放，加之NO、PGE2等的舒张血管作用，均参与、诱发或加剧全身微循环障碍，促进MODS发生。
（2）氧自由基损伤：大量临床和实验研究表明，内皮细胞是缺血－再灌注过程中氧自由基的最早来源，氧自由基激活补体，促使中性粒细胞和单核细胞活化，释放更多的氧自由基，后者进一步攻击内皮细胞而加重损伤。MODS病人的血中脂质过氧化产物含量显著增高，超氧化物歧化酶显著降低。
（3）血管内皮细胞受损：其在MODS发生发展的过程中起关键作用，表现为易于形成；血管舒缩调节功能异常，由内皮细胞产生的ET/NO失去平衡，从而导致血管异常收缩；缺血－再灌注损伤造成VEC功能发生紊乱，释放氧自由基，参与再灌注损伤过程；通过多种炎性介质上调粘附分子表达，与中性粒细胞相互作用诱导细胞间粘附，进而导致细胞损伤和炎症反应。
3.胃肠道学说 胃肠道在MODS的发病中起着重要的作用，有学者认为胃肠黏膜氧合障碍和缺血性损伤是MODS的始动因素。胃肠道还是人体内最大的细菌库，在机体遭受打击后很可能会成为重要的内源性感染源。胃肠道除了是传输、消化、吸收营养物质的器官外，其黏膜还是一道分隔内外环境，保护机体免受细菌、毒素等有害物质侵袭的免疫学屏障。在机体遭受创伤、休克、感染等重大打击，循环不稳定的情况下会出现以下现象。
（1）由于内脏血管发生“选择性收缩”，使胃肠道的血液供应首当其冲地被削弱，因此很容易发生缺血性损伤。在MODS病人中胃肠道缺血可能高达80%。缺氧实际是指组织细胞的缺氧，胃肠道由于自身功能和结构的特点，是体内血液灌注较为丰富的器官（占心排血量的15%～20%），因而也是对缺血、缺氧较为敏感的器官。有学者发现，在机体发生缺血、缺氧时首先是胃肠道受到缺氧的损害，而整个机体的缺氧状态被纠正后胃肠道黏膜的缺氧最后被缓解。因此，在重症监护病房经常通过检测胃或结肠的黏膜pH值来反映器官局部的氧合状态和全身的缺氧状态。导致胃肠道血管发生“选择性收缩”主要是由血管紧张素Ⅱ介导的，在休克、应激等情况下均可导致内源性血管紧张素Ⅱ分泌增加。目前认为，胃肠缺血性损伤机制主要与组织缺血缺氧、再灌注损伤、酸中毒以及黏膜自身消化功能降低等因素有关。胃肠道缺血时，供血量及营养物质减少，氧耗显著增加；当氧供降至临界水平以下，氧耗转变为氧供依赖性，进而引起乏氧代谢，组织pH值降低。缺血首先影响上皮细胞，以后逐渐向外扩展。胃肠上皮细胞特别是绒毛顶部的上皮细胞对缺血缺氧十分敏感，缺血数分钟即可死亡。这种胃肠道黏膜的缺血缺氧性损伤不仅是导致胃肠道功能损害、黏膜炎症、溃疡、出血、坏死，也可因黏膜通透性增加而诱发MODS。所以，纠正黏膜缺血缺氧、提高pH至正常是MODS的重要课题。损伤因素作用于机体引起交感神经兴奋、儿茶酚胺释放，直至动员更多的激素和体液因子以应付损伤因素的伤害；但当损伤因素过于强烈或作用时间过于持久，造成神经内分泌、免疫网络调控失调时，机体释放多种炎症介质，进一步加重了损伤机体可出现一系列的损伤，在消化系统最常见的是应激性溃疡，经胃镜证实溃疡发现率可达80%，主要分布在胃和十二指肠。在形态上表现为浅表性黏膜溃疡，大多只累及到黏膜肌层，溃疡周围无充血及炎症细胞浸润。
（2）胃肠道黏膜含有丰富的黄嘌呤氧化酶系统，在机体复苏时由于缺血－再灌注，可产生过量氧自由基而又会成为氧自由基重点攻击的靶器官。
（3）胃肠黏膜上皮细胞代谢活跃、更新快、耗能高，并对营养物质有特殊要求，而这种要求在病人处于危重状态下又往往难以满足。上述种种原因使胃肠道黏膜在危重病人中变得十分脆弱，成为最易受损的器官之一。目前认为，当病人出现应激性溃疡时多已处于MODS的衰竭阶段MOF期。
（4）由于胃肠道黏膜的损伤、胃肠功能的损害，胃肠道的蠕动受到抑制，从而使细菌过量繁殖，反过来又进一步加重胃肠道黏膜损伤。这其中也包括十二指肠反流液中所含胆酸、溶血卵磷脂的损伤作用。当肠道因为缺血－再灌注（如休克的纠正）损伤引起肠壁黏膜屏障功能受 损时，细菌或内毒素可经门静脉、体循环及淋巴系统发生移位，导致全身性内皮细胞活化，炎症介质和细胞因子释放，启动SIRS并引起MODS。
4.“两次打击”和“双项预激”假说 该假说指出最早的创伤，休克等致伤因素可被视为第一次打击，在此阶段，虽然神经－内分泌和免疫系统导致了炎性反应，但其程度有限，此阶段可以造成器官损害，但不严重，成为“早期器官功能障碍”。最重要的是，炎症细胞被动员起来，处于一种“预发状态”。此后，如果病情进展或再次出现病损侵袭，便构成第2次打击。此阶段的突出特点是以处于“预发状态”炎性细胞超量释放细胞和体液介质使炎症反应放大。直接由炎性细胞释放的介质只是全部炎性介质的一部分，其作用与靶细胞后还可以导致更多新级别的炎性介质产生，从而形成“瀑布样反应”，其危害远大于第1次打击。这种失控的炎性反应不断发展，直至组织细胞损伤和器官功能障碍，被称为“后期器官功能障碍”。
根据MODS的双相预激学说，MODS的发生主要在于炎症反应开始从“有序”转向“失控”，主要表现在以下5个方面①在SIRS状态下内源性扩血管物质明显增加：包括PGI2、组胺、缓激肽、NO。但机体同时也释放大量的缩血管物质，如TXA2、血清素、内皮素I，如此可能导致“高排低阻”型血流动力学反应，血流分配紊乱，外周氧利用障碍。②心肌抑制，进而可能导致心力衰竭。③内皮炎症及血管通透性增加，进而导致或加重细胞缺氧。④血液高凝及微血栓形成。⑤高代谢状态。
5.应激基因假说 应激基因反应是指一类由基因程序控制能对环境应激刺激作出反应的过程。新近研究发现Toll样受体TLR（一种膜蛋白）参与了致病因子的信号传导过程，其基因多态性与机体炎症反应具有相关性，可能为MODS的早期识别、预后分析和基因治疗开辟一条新途径。Toll蛋白是最早在果蝇体内发现的对果蝇胚胎发育和抗真菌免疫有关的I型跨膜受体。近年来在哺乳动物体内也发现了与Toll同源的蛋白机体免疫同样具有重要作用。到目前为止已有12种人类TLR被发现（TLR 1－12）。尽管迄今尚未得到TLR与细菌致病成分直接作用的确切证据，但最近研究发现TLR4是革兰阴性菌LPS信号转导的主要受体，同时，对革兰阳性细菌的磷壁酸也起作用。新近资料表明，Toll样受体（Toll－like receptor，TLR）是病原微生物跨膜信号转导的重要受体，与机体抗感染的天然免疫反应密切相关。其中TLR4的作用尤为显著，体外观察证实它参与了细菌内毒素（LPS）的识别与信号转导过程。目前对TLR的研究处于探索阶段，关于TLR4在机体脓毒症病理生理过程中的变化规律及其意义缺乏充分了解。